Nació en Baracaldo (Vizcaya) en 1970. Siendo aún muy niño, sus padres volvieron a su tierra de origen, Zamora, donde Juan Manuel pasaría su infancia y adolescencia. En diversos artículos y entrevistas Juan Manuel de Prada ha destacado la importancia que en aquellos años de formación tuvo la figura de su abuelo, que le enseñaría a leer y escribir a una edad muy temprana, antes incluso de ir a la escuela. Con su abuelo solía ir la biblioteca pública de Zamora casi todos los días; allí, mientras su abuelo consultaba la prensa, se empezaría a fraguar su vocación literaria. Lector voraz y también omnívoro, Juan Manuel de Prada cultivó desde la infancia gustos lectores bastante eclécticos; en alguna ocasión ha declarado que es capaz de disfrutar por igual de Marcel Proust y de Agatha Christie.

A los dieciséis años escribe su primer relato, El diablo de los destellos de nácar, inspirado en una excursión en compañía de su abuelo, con el que obtendrá un segundo premio en un certamen literario. En los años sucesivos, llegará a escribir cientos de cuentos, muchos de ellos premiados en concursos de ámbito nacional. Son, casi siempre, relatos en los que el ingrediente fantástico asoma pudorosamente. En el futuro, quienes deseen conocer a fondo la obra de Juan Manuel de Prada habrán de espigar entre publicaciones municipales y antologías descatalogadas para recomponer, siquiera mínimamente, el mapa de su prehistoria literaria. De aquellos años data un volumen de relatos titulado Una temporada en Melchinar, hoy inencontrable.

 También por aquellos años completó la traducción de algunas novelas de estética pulp, a las que siempre ha sido muy aficionado. Aunque completó la licenciatura en Derecho en la Universidad de Salamanca, nunca ha ejercido como abogado. Su aparición en el panorama literario y editorial español se produce en el año 1995 con la obra titulada Coños, curioso e inclasificable libro de glosas, a mitad de camino entre la prosa lírica y la escritura automática, concebido como un homenaje a la obra Senos que publicara Ramón Gómez de la Serna, allá por el año 1917.

La obra, a pesar de no contar prácticamente con reseñas en los suplementos y revistas literarias de mayor difusión, logró un notable éxito. Hoy en día, Coños es un libro traducido a más de quince idiomas. En el mismo año 1995, Juan Manuel de Prada publicará la colección de cuentos titulada El silencio del patinador, donde reúne algunos de los relatos escritos en la juventud. La obra también ha sido traducida a varios idiomas, como el francés, italiano, alemán o portugués. Uno de los cuentos del citado libro, el que lleva el título de Gálvez, es el embrión de su primera y monumental novela, Las máscaras del héroe (1996), obra en la cual Juan Manuel de Prada traza un monumental friso de la bohemia española del primer tercio del siglo XX, vertebrado en torno a la figura del poeta maldito Pedro Luis de Gálvez, metáfora de una España abocada a la tragedia. Las máscaras del héroe consagró a Juan Manuel de Prada como un escritor que, a pesar de su precocidad, era capaz de plasmar en letra impresa un abigarrado fresco literario, tributario de la tradición barroca y esperpéntica. Un año después, en 1997, su novela La tempestad se alza con el Premio Planeta y catapulta al autor al gran público. La tempestad, que toma su título del célebre cuadro de Giorgione, está ambientada en la ciudad de Venecia, una Venecia lúgubre y sombría, como un gran decorado de novela gótica, que atrapa en su atmósfera enrarecida a los personajes. La novela, que obtuvo un resonante éxito y que llegaría a ser adaptada al cine (en una versión de la que el autor abomina), ha sido hasta la fecha traducida a más de veinte idiomas.

Esta gran repercusión internacional tuvo su plasmación en un reportaje de la revista The New Yorker que incluyó a Juan Manuel de Prada entre los seis escritores más prometedores de Europa. No volverá a publicar otro libro hasta el año 2000, en que aparece la inclasificable Las esquinas del aire, original mezcla de géneros concebida a la manera de una quest literaria, en torno a la figura de Ana María Martínez Sagi, poetisa y feminista barcelonesa que llegó a adquirir cierto renombre en los años de la Segunda República. En el año 2001 cierra su "trilogía del fracaso" (después de las citadas Las máscaras del héroe y Las esquinas del aire) con Desgarrados y excéntricos, una colección de semblanzas de escritores que nunca alcanzaron el reconocimiento que soñaron, bien por falta de talento, bien porque no era ese el destino a que estaban llamados. En 2003 aparecerá la que quizá es la más compleja y sombría de sus novelas, La vida invisible, que se alzará con el Premio Primavera de Novela. En ella, el autor traza dos historias paralelas, que tienen como nexo común el deambular de los protagonistas a través del laberinto de la culpa y el descenso al infierno terrenal como medio para encontrar la redención de una culpa cierta o figurada. De las varias traducciones de la novela destacamos la francesa (Ed. Seuil) por la gran acogida y repercusión de crítica y público que obtuvo en el país vecino. La vida invisible fue distinguida con el Premio Nacional de Narrativa en el año 2004 a la mejor obra de ese género publicada en España en el año 2003. El séptimo velo es el título de la última novela publicada por Juan Manuel de Prada hasta la fecha. Ganadora del Premio Biblioteca Breve y distinguida con el VI Premio de la Crítica de Castilla y León, El séptimo velo está concebida como una gran novela épica que somete a cuestionamiento las mentiras de la Historia y señala los peligros de la memoria. Ambientada en los años oscuros de la Segunda Guerra Mundial, en la Francia ocupada por las tropas alemanas, extiende su argumento hasta la actualidad, a través de una peripecia siempre agitada en donde se entrelazan historias de amor y traición.

Unos meses antes, Juan Manuel de Prada, amante de los subgéneros literarios y del cine de serie B, publicó en colaboración con el dibujante Alfonso Azpiri una novela gráfica de asunto vampírico, titulada Penúltima sangre Junto con su obra literaria, Juan Manuel de Prada ha mantenido desde sus inicios una fructífera colaboración en la prensa escrita, fundamentalmente en el diario ABC y en la revista El Semanal, así como en el suplemento ABC de las Artes y las Letras, donde desde hace varios años se encarga de reseñar narrativa norteamericana. Se inscribe, de este modo, Juan Manuel de Prada en una ya larga tradición de escritores españoles en prensa que se remonta a los clásicos y que halla su expresión más cuajada en el siglo XX. En 1998 publicó su primera recopilación de artículos bajo el título Reserva natural, título que dio nombre a la primera sección fija que tuvo en prensa, concretamente en las páginas de Castilla y León del diario El Mundo. En 2000 publicaría una segunda recopilación de artículos, Animales de compañía, en la que se recoge una selección de los artículos publicados en Blanco y Negro, por entonces el suplemento dominical de ABC. Su labor periodística ha merecido algunos de los más importantes premios que se conceden en España, como por ejemplo el "Julio Camba" (1997), el "César González-Ruano" (2000), el "Mariano de Cavia" (2006), o más recientemente, el Premio Joaquín Romero Murube (2008).

Actualmente colabora en los programas del Grupo Intereconomía como tertuliano.